NHDC's toksikologiske vurderingssystem
Vurderingskonklusioner fra Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA)
Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) er en af de mest autoritative organisationer til at vurdere sikkerheden af Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver. EFSA Food Additives and Flavorings Panel (FAF Panel) og Feed Additives and Products Panel (FEEDAP Panel) har gennemført systematiske evalueringer af NHDC som henholdsvis fødevaretilsætningsstof og fodertilsætningsstof.
• Bruges som fødevaretilsætningsstof (E 959)
I 2022 gennemførte EFSA FAF-panelet en revurdering af NHDC som sødestof (E 959). Evalueringen var baseret på en 13-ugers rottetoksicitetsundersøgelse (Lina et al., 1990). Der blev ikke observeret nogen toksikologisk signifikante bivirkninger i den højeste-dosisgruppe (4000 mg/kg lgv/dag). Baseret på disse resultater fastslog FAF-panelet et acceptabelt dagligt indtag (ADI) på 20 mg/kg Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver lgv/dag. Denne værdi blev beregnet med 4000 mg/kg lgv/dag som referencepunkt. En 100-dobbelt interspecies og intraspecies usikkerhedsfaktor og en 2-fold ekstrapolationsfaktor for subkroniske til kroniske effekter blev anvendt.
Den Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) evaluerede den samme undersøgelse i 2012. Den identificerede et ikke-observeret-uønsket-niveau (NOAEL) på 760 mg/kg Neohesperidin Dihydrochalcone pulver lgv/dag} fra mediumgruppen{5}. Forskellen mellem de to vurderinger skyldtes hovedsageligt forskellige fortolkninger af den toksikologiske relevans af ændringer observeret i højdosisgruppen. Disse ændringer omfattede reduceret kropsvægt, forhøjede plasmaniveauer af alkalisk fosfatase og øgede bilirubinkoncentrationer.
• Bruges som fodertilsætningsstof
Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver er blevet godkendt i Den Europæiske Union som et sensorisk fodertilsætningsstof under aromakategorien. Det er godkendt til brug i foder til smågrise, slagtesvin, kalve, får, fisk og hunde.
I 2025 afsluttede EFSA FEEDAP-panelet en opdateret godkendelsesvurdering af NHDC. Panelet konkluderede, at Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC forbliver sikkert for måldyrearter, forbrugere og miljøet. NHDC viste sig også at være ikke-irriterende for hud og øjne og ikke hudsensibiliserende. Den maksimalt tilladte koncentration er 35 mg/kg fuldfoder.
Genotoksicitetsvurdering
Genotoksicitet er en nøgleindikator i sikkerhedsvurderinger af fødevaretilsætningsstoffer. I sin FGE.420-evaluering konkluderede EFSA, at Neohesperidin Dihydrochalcon-pulver og dets strukturelle analoger ikke giver anledning til bekymring for genotoksicitet. Denne konklusion var baseret på en omfattende gennemgang af mutagenicitetsdata for NHDC og relaterede flavonoider.
JECFA nåede frem til en lignende konklusion. Den rapporterede, at NHDC viste negative resultater i flere in vitro og in vivo genotoksicitetsundersøgelser.
Metabolisme og udskillelse
Neohesperidin dihydrochalconpulvers metaboliske vej er tydeligt karakteriseret. Ifølge EFSA's vurderingsrapporter metaboliseres NHDC hurtigt og udskilles i pattedyr. Det akkumuleres ikke i væv.
Undersøgelser på vanddyr, herunder fisk, har vist lignende stofskiftemønstre. NHDC følger veje, der kan sammenlignes med dem, der observeres hos pattedyr, og akkumuleres ikke i spiseligt væv. Derfor forventes dets anvendelse som fodertilsætningsstof ikke at øge forbrugernes eksponering væsentligt.
Hesperetin dihydrochalcone, aglyconformen af Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC, følger en lignende metabolisk skæbne in vivo. Det metaboliseres kun til harmløse produkter.
Seneste fremskridt i sikkerhedsforskning
Cytotoksicitetsundersøgelse
En undersøgelse offentliggjort i Food Bioscience i marts 2026 evaluerede systematisk den cellulære sikkerhed af NHDC'er in vitro. Undersøgelsen brugte den humane hepatocellulære carcinomcellelinje Hep3B og humane navlestrengsvene-endotelceller (HUVEC'er) som modeller til at vurdere de cytotoksiske virkninger af NHDC'er. Nøglefund omfattede:
• Effekter på raske celler:
I HUVEC-modellen forårsagede Neohesperidin Dihydrochalcon-pulver kun mild cytotoksicitet. Ingen typiske tegn på apoptose blev observeret. Disse tegn omfatter tab af mitokondrielt membranpotentiale og ændringer i nuklear morfologi. Resultaterne tyder på, at NHDC'er har lav toksicitet over for normale humane celler inden for det testede koncentrationsområde.
• Effekter på kræftceller:
Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC viste ikke signifikant anticanceraktivitet mod Hep3B hepatocellulære carcinomceller. Ved den højeste testede koncentration (300 ug/ml) var inhiberingsraten kun 25,47 %. Dette nåede ikke tærsklen på 50 % inhibering (IC50). Undersøgelsen konkluderede, at NHDC'er ikke har signifikant anticanceraktivitet, men viser lav toksicitet over for raske celler. Forfatterne udtalte, at "NHDC ser ud til at være en sikker forbindelse, der mangler stærk anticanceraktivitet."
• Regulering af cellemigration:
Undersøgelser viste, at Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver signifikant reducerede HUVEC-cellers migrationsevne. Dette tyder på, at deres biologiske aktivitet kan involvere ikke-apoptotiske veje relateret til cellebevægelse. Den toksikologiske betydning af dette fund er stadig uklar. Denne effekt er dog ikke blevet klassificeret som negativ.
Diskussion af ændringer i skjoldbruskkirtelhormonniveauer
I en 90-dages toksicitetsundersøgelse af hesperidin dihydrochalcon, en aglycon af NHDC, blev ændringer i thyreoideahormonniveauer observeret i alle testede dosisgrupper (100-1000 mg/kg lgv/dag). EFSA FAF-panelet evaluerede omhyggeligt disse resultater. Panelet konkluderede, at de hormonelle ændringer ikke var ledsaget af tegn på hypothyroidisme. Der blev ikke observeret histopatologiske ændringer eller kliniske symptomer. Derfor blev disse hormonelle virkninger ikke betragtet som negative. Denne konklusion er vigtig for at forstå den endokrine sikkerhed af Neohesperidin Dihydrochalcone pulver og relaterede forbindelser.
Embryonal udviklingstoksicitet
Ingen maternel eller føtal toksicitet blev observeret i prænatale udviklingstoksicitetsundersøgelser. Disse resultater indikerer, at Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver ikke udgør en påviselig risiko for fosterudviklingen under graviditetseksponeringsbetingelser. Dette understøtter den overordnede sikkerhedsprofil for NHDC i den generelle befolkning.
Eksponeringsvurdering og sikkerhedsgrænse
Eksponeringsvurdering for fødevareanvendelse
EFSA brugte Added Portions Exposure Technique (APET) og Single Portion Exposure Technique (SPET) i sin FGE.420-vurdering til at vurdere kostens eksponering for Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver og relaterede stoffer. Baseret på et referencepunkt på 1000 mg/kg lgv/dag var eksponeringsmarginen (MOE) for både voksne og børn inden for et acceptabelt interval. Dette indikerer, at eksponeringsniveauet under faktiske brugsforhold er langt under den skadelige dosis.
For hesperidin dihydrochalcon beregnede JECFA en MOE på 15.000. Denne beregning var baseret på en NOAEL på 750 mg/kg lgv/dag for det strukturelt beslægtede stof NHDC og en estimeret diæteksponering på 3000 ug/dag ved brug af SPET. Denne værdi er meget højere end den generelt accepterede sikkerhedstærskel på 100.
Eksponeringsvurdering for foderbrug
For foderapplikationer bekræftede EFSA FEEDAP-panelet, at den godkendte anvendelse af NHDC i dyrefoder ikke fører til yderligere betydelig eksponering for forbrugerne. Denne konklusion er baseret på to faktorer. For det første udskilles Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver hurtigt af dyr. For det andet akkumuleres NHDC ikke i det spiselige væv fra vanddyr.
Konklusion:
Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver er et sødemiddel og smagsmodificerende middel, der har gennemgået årtiers toksikologisk forskning og regulatorisk evaluering. Der er ingen beviser for, at Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC forårsager genotoksicitet, mutagenicitet eller carcinogenicitet. Det er ikke-irriterende for hud og øjne og viser ekstremt lav toksicitet i raske celler. EFSA har fastsat et acceptabelt dagligt indtag (ADI) på 20 mg/kg kropsvægt/dag og en maksimalt tilladt koncentration på 35 mg/kg til foderanvendelser. Nylige undersøgelser offentliggjort i 2026 understøtter yderligere dens gunstige sikkerhedsprofil.
NHDC er blevet godkendt til brug i fødevarer, foder og farmaceutiske applikationer i flere lande og regioner. Oplysninger udgivet af den kinesiske nationale sundhedskommission vedrørende dets ansøgninger i 2025 viser, at reguleringsprocessen for NHDC skrider støt frem.
Guanjie Biotech er en professionel Neohesperidin Dihydrochalcone leverandør. Virksomheden leverer kompatible NHDC-produkter til globale kunder gennem strenge kvalitetskontrolsystemer og internationale overholdelsesstandarder. Under godkendte brugsforhold har Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver en vel-etableret sikkerhedsprofil og kan betragtes som en kompatibel ingrediensmulighed til formuleringsudvikling.
Referencer:
[1] EFSA FEEDAP Panel (2011). Videnskabelig udtalelse om sikkerheden og effektiviteten af neohesperidin dihydrochalcon som fodertilsætningsstof til smågrise, slagtesvin, kalve, får, fisk og hunde.
[2] EFSA FEEDAP Panel (2014). Erklæring om sikkerheden af neohesperidin dihydrochalcon til fisk.
[3] EFSA FAF Panel (2022). Gen-evaluering af neohesperidin dihydrochalcon (E 959) som fødevaretilsætningsstof.
[4] EFSA FEEDAP Panel (2025). Vurdering af fodertilsætningsstoffet neohesperidin dihydrochalcon (2b959) til smågrise, slagtesvin, kalve, får, fisk og hunde med henblik på fornyelse af godkendelsen. EFSA Journal, 23(10): e9681.
[5] EFSA FAF Panel (2024). Aromagruppeevaluering 420 (FGE.420): Hesperetindihydrochalcon. EFSA Journal, 22(12): e9091.
[6] Neohesperidin dihydrochalcon viser ingen signifikant anticancer-effekt på Hep3B-celler, men viser en gunstig sikkerhedsprofil på grund af lav toksicitet i HUVEC-celler og Artemia salina. Food Bioscience, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang, et al. Forskningsfremskridt i de farmakologiske virkninger af Neomethylhesperidin dihydrochalcone og dets syntetiske prækursorer [J]. Food Industry Technology, 2022, 43(23): 436-449.
[8] JECFA (2012, 2021, 2022). Specifikationer for aromastoffer.
[9] National Health Commission Government Service Platform. Annoncering om accept af nye varianter af fødevaretilsætningsstoffer (26. november 2025; 12. december 2025).
